Nuzlocke模式與一般遊玩方式不一樣，將會加入不同規則提升遊玩難度的限制
主要規則之於並視情況追加副規則，不過考量到實況的形式，會稍微改變一下規則的內容

變體主規則：
1. 寶可夢皆須命名，被擊倒後將放置於電腦戰敗區
2. 隊伍裡所有寶可夢都被擊倒為遊戲結束，須送出5份訂閱，並從戰敗區挑選3隻寶可夢續關（上限為５次）
3. 一個地區只可以捕捉第一隻碰到的寶可夢，「寶主寶可夢」和「NPC交換的寶可夢」不在限制內
4. 當一個區域內的訓練家都挑戰完畢後，不可在該區域的草叢練等級（因劇情需要而路過不再此範圍限制）
5. 單場戰鬥只可以使用兩次恢復道具（不可以使用復活道具）

進度條副規則：
（隨著遊玩期間訂閱人數、贈訂人數、小奇點單位追加規則）
10訂閱：不可在戰鬥中使用強化道具。
30訂閱：捕捉寶可夢只能使用「普通球」。
50訂閱：戰鬥中不可使用系統的替換提示。
70訂閱：寶可夢隊伍的上限更改為「５隻」。
100訂閱：關鍵戰（道館館主、四天王、天星隊）皆須使用相同數量的寶可夢。
120訂閱：寶可夢「不可以攜帶道具」。
150訂閱：不可使用寶貝球以外所有的道具（包括招式機、攜帶物、進化道具及回復道具)。